Le terapie a base di acidi nucleici stanno arricchendo il panorama delle soluzioni innovative per il trattamento di malattie genetiche, oncologiche e infettive, perché «offrono un approccio innovativo, sfruttando la loro capacità di modulare l’espressione genica con precisione grazie all’affinità di legame con specifiche sequenze di RNA», affermano i ricercatori del dipartimento di Bioterapia del Centro Oncologico dell’Ospedale West China (e Università del Sichuan), autori di uno studio comparso su Nature coordinato dal prof. Li Yang.

«Negli ultimi anni, i dati preclinici e clinici hanno confermato il loro potenziale per il trattamento di diverse malattie».​ Questi farmaci rappresentano in effetti una nuova opportunità per affrontare patologie fino a poco tempo fa considerate incurabili.

I ricercatori fanno una disamina delle diverse terapie, partendo dagli oligonucleotidi antisenso (ASOs), che bloccano la traduzione di specifici RNA messaggeri, e i piccoli RNA interferenti (siRNA), che degradano gli mRNA bersaglio impedendone l’espressione. Un’altra classe innovativa è quella degli aptameri, brevi sequenze di RNA che si legano con alta specificità a proteine bersaglio. I microRNA (miRNA), invece, regolano l’espressione genica post-trascrizionale; infine, anche gli RNA attivatori (saRNA) e i PIWI-interacting RNA (piRNA) stanno emergendo come strumenti terapeutici con potenziale applicazione in oncologia e nella rigenerazione cellulare.

Le applicazioni nella clinica

Le terapie a base di piccoli acidi nucleici hanno trovato infatti applicazioni cliniche significative in diverse patologie, e, come sostengono gli autori dello studio, «negli ultimi anni, la commercializzazione delle terapie a base di piccoli acidi nucleici ha subito un’accelerazione». Gli ASO, come Nusinersen, sono utilizzati per il trattamento dell’atrofia muscolare spinale e stanno mostrando risultati promettenti nella distrofia muscolare di Duchenne e in alcune malattie neurodegenerative. Altri ASO sono in fase di sviluppo per disturbi metabolici e oncologici.

I siRNA hanno dimostrato efficacia in malattie genetiche rare come l’amiloidosi ereditaria da transtiretina, con farmaci approvati come Patisiran. Altri trattamenti basati su siRNA, come Givosiran, sono indicati per la porfiria epatica acuta, mentre nuovi candidati sono in studio per ipercolesterolemia e tumori.

Gli aptameri, grazie alla loro elevata specificità, sono impiegati in oftalmologia, come Pegaptanib, per il trattamento della degenerazione maculare senile. Inoltre, alcuni aptameri sono in fase di studio per malattie trombotiche e oncologiche. I microRNA (miRNA), sebbene ancora in fase sperimentale, mostrano potenziale per il trattamento di tumori, malattie metaboliche e disturbi cardiovascolari.

Attualmente, diciannove farmaci basati su piccoli acidi nucleici sono stati approvati: queste terapie hanno dimostrato un’elevata efficacia, sebbene rimangano sfide legate alla stabilità, alla somministrazione e agli effetti off-target.

Metodi di trasporto innovativi, chiave per l’efficacia di queste terapie

«Il progresso nei sistemi di trasporto continua a essere la principale sfida per sbloccare il vasto potenziale delle terapie a base di acidi nucleici», sostengono Li Yang e colleghi. Le nanoparticelle lipidiche (LNPs) sono tra le più avanzate e utilizzate, proteggendo gli acidi nucleici e facilitandone l’ingresso nelle cellule. Tra i vettori virali, gli AAV (virus adeno-associati) sono studiati per la loro capacità di trasporto duraturo.

I peptidi di penetrazione cellulare (CPPs) migliorano la biodisponibilità, mentre i polimeri sintetici, come la polietilenimina (PEI) e i dendrimeri, offrono alternative versatili. Le nanoparticelle inorganiche, tra cui oro e silice, sono in fase di studio per la loro elevata precisione.

Tecnologie emergenti includono DNA origami, che sfrutta strutture tridimensionali programmabili, e esosomi, vescicole naturali che offrono un trasporto biocompatibile.

I limiti attuali: processi di sviluppo costosi e la presenza di reazioni immunitarie indesiderate

Per sfruttare appieno il potenziale di queste terapie, sono necessarie ulteriori innovazioni in termini di sicurezza, efficacia e scalabilità clinica.

Uno dei principali ostacoli è il lungo e costoso processo di sviluppo, che comprende rigorosi test preclinici e clinici. L’elevato rischio finanziario e la complessità normativa possono limitare gli investimenti e rallentare l’adozione di queste terapie. Inoltre, la possibilità di reazioni immunitarie indesiderate rimane una sfida, poiché alcuni oligonucleotidi possono attivare il sistema immunitario, riducendo la tollerabilità del trattamento.

Prospettive di miglioramento anche grazie all’AI

Per superare queste barriere, la ricerca si sta concentrando sull’ottimizzazione delle strategie di consegna dei farmaci, migliorando la selettività tissutale e riducendo gli effetti collaterali. «L’integrazione dell’intelligenza artificiale nella scoperta di nuovi farmaci, il miglioramento della sicurezza dei vettori e le modifiche superficiali delle molecole di acido nucleico per un targeting più preciso rappresentano le direzioni future per questa classe di terapie», concludono gli autori dello studio.