Le cellule tumorali del polmone non si accontentano solo del glucosio, ma accumulano glicogeno e lo usano attivamente come carburante per crescere. Il suo accumulo anomalo è associato a tumori di grado più elevato e a prognosi peggiori nei pazienti.

È quanto emerge da un nuovo studio sull’adenocarcinoma polmonare, la forma più comune di tumore polmonare, svolto dalla University of Florida, che aggiunge un tassello fondamentale alla comprensione del metabolismo di questo tumore e crea collegamento tra dieta, sviluppo e aggressività del tumore.

Nonostante i progressi terapeutici, la diagnosi per l’adenocarcinoma polmonare avviene spesso in fase avanzata, quando il tumore è già sviluppato e altamente aggressivo, e le opzioni di trattamento risultano meno efficaci. In Italia, secondo “I numeri del cancro in Italia 2024” di Aiom e Airtum, il tumore del polmone (che comprende in gran parte l’adenocarcinoma polmonare, essendo il sottotipo più comune del carcinoma polmonare non a piccole cellule, Nsclc) è ancora la prima causa di morte negli uomini e la seconda dopo la mammella, nelle donne. Lo scorso anno si sono registrati quasi 45mila nuovi casi.

Nell’adenocarcinoma polmonare il glicogeno alimenta direttamente la sua crescita

Un’area di ricerca molto attiva riguarda le alterazioni metaboliche complesse all’interno del microambiente tumorale, che contribuiscono alla crescita e alla sopravvivenza del tumore (le cellule tumorali, incluse quelle dell’adenocarcinoma polmonare, riprogrammano il proprio metabolismo per soddisfare le elevate richieste di energia, favorendo così la proliferazione e la resistenza).

In questo contesto è nato lo studio del gruppo di ricerca coordinato dai prof. Matthew S. Gentry e Ramon C. Sun del Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Florida, che mostra, attraverso imaging spaziale, che nell’adenocarcinoma il glicogeno, ossia la principale forma di deposito del glucosio, la cui struttura consente un rapido accesso alle unità di glucosio in risposta a richieste energetiche improvvise, non solo si accumula anormalmente, ma sembra anche alimentare direttamente la crescita tumorale, fornendo energia e molecole necessarie alla proliferazione delle cellule tumorali.

Già dagli anni ’20 si è compreso che le cellule tumorali consumano glucosio in modo abnorme trasformandolo in lattato, un processo meno efficiente ma più rapido, utile a sostenere la crescita rapida del tumore. Ma i ricercatori ora hanno dimostrato che il glicogeno, immagazzinato e poi mobilizzato, funge da serbatoio metabolico per sostenere la crescita e l’aggressività del tumore.

Utilizzate tecniche di spatial metabolomics per geo-localizzare il glicogeno nel tumore

Gli autori hanno utilizzato tecniche avanzate di“spatial metabolomics, che permettono di analizzare contemporaneamente la distribuzione del glicogeno e dei metaboliti cellulari all’interno dei tessuti tumorali, non limitandosi quindi a dire quali metaboliti ci sono, ma anche dove si trovano. Analizzando una coorte di pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule (Nsclc), hanno scoperto che il glicogeno si accumula in modo marcato negli adenocarcinomi, molto più che nei tumori squamosi o nel tessuto polmonare normale.

Inoltre, la struttura del glicogeno nell’adenocarcinoma mostra catene di glucosio più lunghe e anomale, e si localizza specificamente nelle aree tumorali, non in quelle stromali o vascolari.

Il glicogeno sostiene il metabolismo delle cellule tumorali ed è indicatore di maggiore mortalità

Hanno osservato che il glicogeno mostra una relazione spaziale e quantitativa con metaboliti centrali come glucosio, glucosio-6-fosfato, citrato e ADP. Affermano Harrison A. Clarke e Tara R. Hawkinson, gli autori principali dell’articolo: «Il glicogeno non è solo un deposito passivo ma funziona come una riserva attiva di carbonio, capace di sostenere direttamente il metabolismo e la crescita tumorale». Nei pazienti con adenocarcinoma, livelli più alti di glicogeno sono associati a tumori di grado più avanzato e a una sopravvivenza più bassa.

«Per valutare se il glicogeno potesse predire efficacemente la sopravvivenza dei pazienti – spiegano gli autori – abbiamo utilizzato un algoritmo di machine learning e calcolato le curve Auroc e Auprc», usate per valutare la qualità di un modello predittivo. «Il glicogeno ha predetto la mortalità nei pazienti con adenocarcinoma con un’accuratezza elevata (Auroc = 0,846; Auprc = 0,888)».

Le conferme nei topi: se si blocca la sintesi di glicogeno, il tumore smette di progredire

In modelli animali, utilizzando due modelli murini complementari, uno con intervento dietetico (dieta ricca di zuccheri e grassi) e uno genetico (topi predisposti all’accumulo di glicogeno), gli scienziati hanno dimostrato da un lato che se si aumenta la capacità delle cellule tumorali di accumulare glicogeno, il tumore cresce più rapidamente, si aumenta la gravità e si sostiene la proliferazione anche senza bisogno di un intervento dietetico continuo; dall’altro se si blocca la capacità delle cellule tumorali di sintetizzarlo, la progressione tumorale si blocca, anche in presenza di una dieta zuccherina.

Il glicogeno influenza anche l’espressione genica e le vie di segnalazione tumorale

I ricercatori della Florida University ipotizzano che l’effetto del glicogeno non sia dovuto solo all’apporto energetico e di precursori metabolici, ma anche a un ruolo più ampio nel controllo del comportamento cellulare: potrebbe influenzare l’espressione genica attraverso meccanismi epigenetici, come la regolazione dell’acetilazione degli istoni mediata da acetil-CoA, e interferire con vie di segnalazione tumorale, in particolare inibendo la via Hippo-YAP, che normalmente limita la proliferazione cellulare.

Colpire il glicogeno per arrestare il tumore

Questo approccio integrato, che combina analisi spaziali su tessuti umani con modelli murini geneticamente modificati, ha aperto nuove strade per identificare vulnerabilità metaboliche negli adenocarcinomi e per sviluppare strategie terapeutiche più mirate. Gli autori suggeriscono che «colpire il glicogeno potrebbe rappresentare un’opportunità concreta per interferire con la crescita del tumore».

Dieta ricca di zuccheri e grassi favorisce anche lo sviluppo e crescita di adenocarcinomi più aggressivi

Inoltre, gli studiosi americani propongono che le abitudini alimentari, in particolare l’assunzione di diete ricche in zuccheri e grassi, possono influenzare direttamente la biologia del tumore, aprendo nuove ipotesi di prevenzione e intervento: «Il nostro studio dimostra che una dieta obesogena ricca di zuccheri e grassi (simile alla tipica ‘dieta occidentale’) è sufficiente ad alterare il contenuto di glicogeno nei polmoni e a influenzare la patogenesi tumorale. Pertanto, i fattori dietetici possono influenzare non solo l’incidenza del cancro, ma anche la biologia del tumore», rendendolo più aggressivo e favorendone la crescita.